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【20230810期】帶你認識凝血酶-抗凝血酶III復合物(TAT)的臨床應用
2023-08-11
凝血酶——是監(jian)測(ce)血液中高凝狀態的(de)(de)最佳(jia)視角，但(dan)由于(yu)凝血酶半(ban)衰期短，實(shi)驗室難以直(zhi)接檢測(ce)。因此，半(ban)衰期較(jiao)長的(de)(de)TAT逐(zhu)漸被作為評估凝血酶負荷的(de)(de)標志物。
TAT是凝(ning)(ning)血(xue)(xue)酶(mei)與抗凝(ning)(ning)血(xue)(xue)酶(mei)以1:1結合形(xing)成的復合物，如血(xue)(xue)漿(jiang)TAT水平顯(xian)著增高(gao)(gao)(gao)，提示(shi)血(xue)(xue)中凝(ning)(ning)血(xue)(xue)酶(mei)大(da)量生成，在短時間內高(gao)(gao)(gao)負荷蓄(xu)積，多見于高(gao)(gao)(gao)凝(ning)(ning)狀態進展期(qi)(qi)、血(xue)(xue)栓形(xing)成急性期(qi)(qi)。TAT可作(zuo)為凝(ning)(ning)血(xue)(xue)酶(mei)生成的分子(zi)標志物，直接證實凝(ning)(ning)血(xue)(xue)系統的活化。凝(ning)(ning)血(xue)(xue)酶(mei)活化的指標，升高(gao)(gao)(gao)提示(shi)血(xue)(xue)液高(gao)(gao)(gao)凝(ning)(ning)狀態，輔助診斷DIC，檢測溶栓效果及血(xue)(xue)栓復發情況。
臨床特點
凝固系(xi)統：TAT的(de)檢測可(ke)以早期預測血栓的(de)形(xing)成和再(zai)栓的(de)復發(fa)
TAT是凝血活化早期的標志物，可用于血栓前狀態的檢(jian)測。
血(xue)漿半衰期TAT：3-15分鐘 ，凝血(xue)系統(tong)激活的直(zhi)接標志物，提示血(xue)栓形(xing)成(cheng)傾向(xiang)。
TAT：參考范(fan)圍：＜4.0 ng/mL
TAT顯著(zhu)升高，見于深靜脈(mo)血栓形(xing)成(cheng)、肺栓塞、癌癥、心肌梗死(si)、周圍動脈(mo)閉塞、缺血性腦(nao)卒中、早期(qi)DIC、肝(gan)(gan)硬化(hua)和肝(gan)(gan)癌。
TAT與相關疾病
01
TAT與靜脈血栓
大多(duo)數(shu)靜脈血栓栓塞癥（VTE）患(huan)者，血漿TAT有不同程度增高(gao)：
①TAT增高的程度往往與患者原發疾病密(mi)切相關（尤其是腫瘤、嚴重創傷）。
②血栓(shuan)負荷較輕，但(dan)血漿TAT顯著增高，考慮(lv)隱匿病因。
③如果血(xue)栓(shuan)急性期(qi)患者的血(xue)漿TAT水平正常，提(ti)示(shi)抗凝血(xue)酶缺乏。
④高水平(ping)TAT提示VTE風(feng)險，其增(zeng)高特征與患者(zhe)自身基(ji)礎疾病(bing)以(yi)及疾病(bing)的生物學行為密切相(xiang)關。
02
惡性腫瘤與 VTE
①惡性腫瘤導(dao)致(zhi)的病理(li)性高凝狀態和血栓(shuan)風(feng)險貫(guan)穿病程始終。
②腫瘤類型和分(fen)期、年齡、遺(yi)傳(chuan)、合(he)并(bing)疾病等是造成癌(ai)癥患(huan)者的血栓(shuan)風險(xian)個(ge)體(ti)化因素(su)。
③手術、制動、TKI類靶向(xiang)藥物(wu)、藥物(wu)副作用等(deng)是(shi)造成癌癥患(huan)者凝血功能紊亂的治療因素(su)。
④準(zhun)確(que)識別VTE高危患者(zhe)，合理(li)使用藥物/機械性預(yu)防(fang)措施，可(ke)降低(di)顯著VTE發(fa)生率。
⑤TAT篩(shai)查(cha)下(xia)肢(zhi)和骨(gu)盆骨(gu)折術(shu)后VTE，術(shu)后發生(sheng)靜脈血栓（VTE）的(de)患者，在術(shu)后第(di)1 d、第(di)3 d和第(di)7 d，TAT和D-二聚(ju)體水平高(gao)于未發生(sheng)VTE的(de)患者。
03
TAT與癌癥患者VTE風險
近(jin)年研究(jiu)發現(xian)，血漿TAT測定有(you)助于識別癌癥患者以及外科術后的VTE風險。
臨床觀察顯(xian)示：
TAT顯著增高主要見(jian)于結直腸(chang)癌(ai)(ai)、肺癌(ai)(ai)、乳腺癌(ai)(ai)、卵巢癌(ai)(ai)、急性粒細(xi)胞(bao)白血病等。
①TAT增(zeng)高提示：癌癥患(huan)者的高凝狀態、VTE風險。
②TAT與(yu)癌(ai)癥轉移、1年內(nei)死亡風(feng)險密切相關。
③TAT增高(gao)與(yu)癌(ai)癥轉移范圍（轉移癌(ai)高(gao)于原位癌(ai)）相關。
④TAT增高與癌(ai)癥患者臨床預(yu)后密(mi)切(qie)相關。
04
TAT與肝素抗凝
①TAT可用于(yu)監測抗(kang)栓治療(liao)，血漿TAT濃度(du)在(zai)肝素抗(kang)凝治療(liao)初期(qi)有所增高，但當達到抗(kang)凝治療(liao)水(shui)平時(shi)，TAT則逐漸降(jiang)低至正常水(shui)平，因(yin)此(ci)動態評估有助于(yu)臨床(chuang)對抗(kang)凝效果的評價。
②連(lian)續(xu)監測TAT，能有效評估腹腔鏡圍手術期肝素預防(fang)DVT的有效性(xing)。
③TAT能有效反映(ying)術前應用LMWH預防腹腔鏡(jing)術中(zhong)、術后DVT的(de)療效。
④TAT可監測心腔內血栓(shuan)(shuan)的(de)抗(kang)栓(shuan)(shuan)治療(liao)，能(neng)敏(min)感反(fan)映(ying)口(kou)服抗(kang)凝藥和抗(kang)血小板藥在療(liao)效上的(de)差異，有效預測房顫患者中風(feng)和靜脈血栓(shuan)(shuan)栓(shuan)(shuan)塞風(feng)險(xian)，還能(neng)反(fan)映(ying)接(jie)受消(xiao)融(rong)治療(liao)后凝血活化狀(zhuang)態。
05
TAT在骨科大手術中的變化特征
在圍(wei)手(shou)術期(qi)，動態監測(ce)TAT有(you)(you)助于評估骨科圍(wei)手(shou)術期(qi)患(huan)者VTE風險(xian)，術后TAT監測(ce)有(you)(you)助于指導抗凝(ning)治療。
06
動脈血栓急性期的凝血活化
嚴重下肢缺血患者，術(shu)后(hou)第 7 d 的血漿TAT 水平增高，可作為預測術(shu)后(hou)30 d內的再狹窄事件(jian)發(fa)生(sheng)的獨立指標。
07
血栓標志物識別缺血性腦卒中的隱匿性疾病
隱源性卒中(zhong)(zhong)患者在短(duan)期隨訪期間更可(ke)能(neng)出現(xian)新(xin)的(de)惡性腫瘤(liu)、靜脈血栓栓塞、高(gao)凝(ning)狀態，有(you)助于評估導致隱源性卒中(zhong)(zhong)的(de)潛在病(bing)因。缺血性腦卒中(zhong)(zhong)血漿中(zhong)(zhong)出現(xian)與病(bing)情不(bu)匹配 or 無法解釋的(de)高(gao)凝(ning)狀態，提示(shi)合并潛在疾病(bing)。
08
TAT與心肌梗死/溶栓療效評估
。
①動脈血(xue)栓：凝血(xue)途徑動員程度(du)、血(xue)栓負(fu)荷較(jiao)低。
②多數(shu)心肌梗死(si)患者，TAT水平輕度增高。
③rt-PA溶栓(shuan)初期，TAT濃度顯著(zhu)增加。
④再灌注的早期階段，TAT進(jin)行性增高。
⑤溶(rong)栓2 h后，TAT迅(xun)速降(jiang)低，提示治療有效。
⑥如治療(liao)36 h后，TAT再(zai)度(du)增高，提示再(zai)梗死。
09
創傷性腦損傷患者凝血酶-抗凝血酶復合物持續增高預示不良臨床結局
血(xue)(xue)漿TAT水(shui)平預(yu)警顱腦(nao)損(sun)傷患者(zhe)不(bu)良預(yu)后，在顱腦(nao)損(sun)傷相(xiang)(xiang)關凝血(xue)(xue)病患者(zhe)中，血(xue)(xue)漿TAT水(shui)平與(yu)顱腦(nao)損(sun)傷嚴重程度呈正相(xiang)(xiang)關，且(qie)高水(shui)平TAT可能導致顱內出血(xue)(xue)患者(zhe)的繼發(fa)性腦(nao)損(sun)害。
010
肝病
①血漿(jiang)TAT水(shui)平與肝硬化患者的(de)病情嚴(yan)重程度相關（重癥(zheng)患者顯著高于(yu)非(fei)重度患者），急性肝衰竭(jie)時TAT升高提示不良預后(hou)。
②在肝(gan)病(bing)患(huan)者中，TAT水平和(he)終末期肝(gan)病(bing)模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評分的(de)增高、腹(fu)水和(he)靜脈(mo)曲(qu)張(zhang)顯著相(xiang)關(guan)，能(neng)有效(xiao)預測患(huan)者12個月和(he)18個月內的(de)死亡率（與MELD等效(xiao)）。
③TAT以5.35 ng/mL、14.60 ng/mL、13.50 ng/mL和9.25 ng/mL為臨界值時，能敏(min)感(gan)識別新發腹水、靜(jing)脈曲張破裂出血、門靜(jing)脈血栓(shuan)形成(cheng)和死亡風險較(jiao)高的患者，有助于對肝(gan)硬化患者進行風險分層和制定預防策略。
總結
TAT是凝血酶大量蓄積的標(biao)志，與(yu)高凝狀態和血栓風險密(mi)切相關。
?TAT存(cun)在性別、年齡差異，高齡人群(qun)TAT水平上升(sheng)，女性高于男性。
?TAT可用于靜脈血(xue)栓(shuan)(shuan)風險(xian)評估/預測和排除(chu)診(zhen)斷。癌癥患者(zhe)血(xue)漿高水平TAT不(bu)僅(jin)與靜脈血(xue)栓(shuan)(shuan)風險(xian)相關(guan)，也提示預后不(bu)良。
?TAT可(ke)作為監測心(xin)腦血(xue)管(guan)疾病（心(xin)房內(nei)血(xue)栓(shuan)）的病程(cheng)發展、臨床轉歸的標志物。
?TAT用(yong)于繼發性(xing)凝血病（DIC、TBI-AC）的病情評估和不良臨床結局的預測(ce)。
?隨病程發展or治療，動態(tai)監測(ce)TAT優于單一時間點(dian)監測(ce)。
?在不同臨床(chuang)背景下(xia)，TAT選擇性與其他指標聯合評(ping)估效果(guo)更(geng)佳。
?應用于不同疾病or不同診療目(mu)的時，采用不同的TAT臨界值。
來源(yuan)：
1.國家級繼續醫學教育項(xiang)目《靜脈血栓栓塞癥的實(shi)驗室監(jian)測》
2.天(tian)津醫(yi)科(ke)大學(xue)總醫(yi)院精準醫(yi)學(xue)中心(xin)2.J Orthop Surg (Hong Kong). 2017 Jan 1;25(1):170840616684501. doi: 10.1177/0170840616684501.
3. J Arthroplasty. 2018 Mar;33(3):684-687. doi: 10.1016/j.arth.2017.10.016.
4.中(zhong)華檢(jian)驗醫學雜志(zhi)2022第10期(qi)第45卷第10期(qi)Chin J Lab Med.Oetober 2022. Vol. 45.No. 10
5.張伯(bo)瑋，任靜，張珠博，田野，鄧全(quan)軍，門劍龍(long).創傷性腦損傷患(huan)者(zhe)凝(ning)血(xue)酶-抗(kang)凝(ning)血(xue)酶復合物持續增(zeng)高預示不良臨(lin)床(chuang)結局，中華檢驗醫學雜志，2021-5
TAT是凝(ning)(ning)血(xue)(xue)酶(mei)與抗凝(ning)(ning)血(xue)(xue)酶(mei)以1:1結合形(xing)成的復合物，如血(xue)(xue)漿(jiang)TAT水平顯(xian)著增高(gao)(gao)(gao)，提示(shi)血(xue)(xue)中凝(ning)(ning)血(xue)(xue)酶(mei)大(da)量生成，在短時間內高(gao)(gao)(gao)負荷蓄(xu)積，多見于高(gao)(gao)(gao)凝(ning)(ning)狀態進展期(qi)(qi)、血(xue)(xue)栓形(xing)成急性期(qi)(qi)。TAT可作(zuo)為凝(ning)(ning)血(xue)(xue)酶(mei)生成的分子(zi)標志物，直接證實凝(ning)(ning)血(xue)(xue)系統的活化。凝(ning)(ning)血(xue)(xue)酶(mei)活化的指標，升高(gao)(gao)(gao)提示(shi)血(xue)(xue)液高(gao)(gao)(gao)凝(ning)(ning)狀態，輔助診斷DIC，檢測溶栓效果及血(xue)(xue)栓復發情況。
臨床特點
凝固系(xi)統：TAT的(de)檢測可(ke)以早期預測血栓的(de)形(xing)成和再(zai)栓的(de)復發(fa)
TAT是凝血活化早期的標志物，可用于血栓前狀態的檢(jian)測。
血(xue)漿半衰期TAT：3-15分鐘 ，凝血(xue)系統(tong)激活的直(zhi)接標志物，提示血(xue)栓形(xing)成(cheng)傾向(xiang)。
TAT：參考范(fan)圍：＜4.0 ng/mL
TAT顯著(zhu)升高，見于深靜脈(mo)血栓形(xing)成(cheng)、肺栓塞、癌癥、心肌梗死(si)、周圍動脈(mo)閉塞、缺血性腦(nao)卒中、早期(qi)DIC、肝(gan)(gan)硬化(hua)和肝(gan)(gan)癌。
TAT與相關疾病
01
TAT與靜脈血栓
大多(duo)數(shu)靜脈血栓栓塞癥（VTE）患(huan)者，血漿TAT有不同程度增高(gao)：
①TAT增高的程度往往與患者原發疾病密(mi)切相關（尤其是腫瘤、嚴重創傷）。
②血栓(shuan)負荷較輕，但(dan)血漿TAT顯著增高，考慮(lv)隱匿病因。
③如果血(xue)栓(shuan)急性期(qi)患者的血(xue)漿TAT水平正常，提(ti)示(shi)抗凝血(xue)酶缺乏。
④高水平(ping)TAT提示VTE風(feng)險，其增(zeng)高特征與患者(zhe)自身基(ji)礎疾病(bing)以(yi)及疾病(bing)的生物學行為密切相(xiang)關。
02
惡性腫瘤與 VTE
①惡性腫瘤導(dao)致(zhi)的病理(li)性高凝狀態和血栓(shuan)風(feng)險貫(guan)穿病程始終。
②腫瘤類型和分(fen)期、年齡、遺(yi)傳(chuan)、合(he)并(bing)疾病等是造成癌(ai)癥患(huan)者的血栓(shuan)風險(xian)個(ge)體(ti)化因素(su)。
③手術、制動、TKI類靶向(xiang)藥物(wu)、藥物(wu)副作用等(deng)是(shi)造成癌癥患(huan)者凝血功能紊亂的治療因素(su)。
④準(zhun)確(que)識別VTE高危患者(zhe)，合理(li)使用藥物/機械性預(yu)防(fang)措施，可(ke)降低(di)顯著VTE發(fa)生率。
⑤TAT篩(shai)查(cha)下(xia)肢(zhi)和骨(gu)盆骨(gu)折術(shu)后VTE，術(shu)后發生(sheng)靜脈血栓（VTE）的(de)患者，在術(shu)后第(di)1 d、第(di)3 d和第(di)7 d，TAT和D-二聚(ju)體水平高(gao)于未發生(sheng)VTE的(de)患者。
03
TAT與癌癥患者VTE風險
近(jin)年研究(jiu)發現(xian)，血漿TAT測定有(you)助于識別癌癥患者以及外科術后的VTE風險。
臨床觀察顯(xian)示：
TAT顯著增高主要見(jian)于結直腸(chang)癌(ai)(ai)、肺癌(ai)(ai)、乳腺癌(ai)(ai)、卵巢癌(ai)(ai)、急性粒細(xi)胞(bao)白血病等。
①TAT增(zeng)高提示：癌癥患(huan)者的高凝狀態、VTE風險。
②TAT與(yu)癌(ai)癥轉移、1年內(nei)死亡風(feng)險密切相關。
③TAT增高(gao)與(yu)癌(ai)癥轉移范圍（轉移癌(ai)高(gao)于原位癌(ai)）相關。
④TAT增高與癌(ai)癥患者臨床預(yu)后密(mi)切(qie)相關。
04
TAT與肝素抗凝
①TAT可用于(yu)監測抗(kang)栓治療(liao)，血漿TAT濃度(du)在(zai)肝素抗(kang)凝治療(liao)初期(qi)有所增高，但當達到抗(kang)凝治療(liao)水(shui)平時(shi)，TAT則逐漸降(jiang)低至正常水(shui)平，因(yin)此(ci)動態評估有助于(yu)臨床(chuang)對抗(kang)凝效果的評價。
②連(lian)續(xu)監測TAT，能有效評估腹腔鏡圍手術期肝素預防(fang)DVT的有效性(xing)。
③TAT能有效反映(ying)術前應用LMWH預防腹腔鏡(jing)術中(zhong)、術后DVT的(de)療效。
④TAT可監測心腔內血栓(shuan)(shuan)的(de)抗(kang)栓(shuan)(shuan)治療(liao)，能(neng)敏(min)感反(fan)映(ying)口(kou)服抗(kang)凝藥和抗(kang)血小板藥在療(liao)效上的(de)差異，有效預測房顫患者中風(feng)和靜脈血栓(shuan)(shuan)栓(shuan)(shuan)塞風(feng)險(xian)，還能(neng)反(fan)映(ying)接(jie)受消(xiao)融(rong)治療(liao)后凝血活化狀(zhuang)態。
05
TAT在骨科大手術中的變化特征
在圍(wei)手(shou)術期(qi)，動態監測(ce)TAT有(you)(you)助于評估骨科圍(wei)手(shou)術期(qi)患(huan)者VTE風險(xian)，術后TAT監測(ce)有(you)(you)助于指導抗凝(ning)治療。
06
動脈血栓急性期的凝血活化
嚴重下肢缺血患者，術(shu)后(hou)第 7 d 的血漿TAT 水平增高，可作為預測術(shu)后(hou)30 d內的再狹窄事件(jian)發(fa)生(sheng)的獨立指標。
07
血栓標志物識別缺血性腦卒中的隱匿性疾病
隱源性卒中(zhong)(zhong)患者在短(duan)期隨訪期間更可(ke)能(neng)出現(xian)新(xin)的(de)惡性腫瘤(liu)、靜脈血栓栓塞、高(gao)凝(ning)狀態，有(you)助于評估導致隱源性卒中(zhong)(zhong)的(de)潛在病(bing)因。缺血性腦卒中(zhong)(zhong)血漿中(zhong)(zhong)出現(xian)與病(bing)情不(bu)匹配 or 無法解釋的(de)高(gao)凝(ning)狀態，提示(shi)合并潛在疾病(bing)。
08
TAT與心肌梗死/溶栓療效評估
。
①動脈血(xue)栓：凝血(xue)途徑動員程度(du)、血(xue)栓負(fu)荷較(jiao)低。
②多數(shu)心肌梗死(si)患者，TAT水平輕度增高。
③rt-PA溶栓(shuan)初期，TAT濃度顯著(zhu)增加。
④再灌注的早期階段，TAT進(jin)行性增高。
⑤溶(rong)栓2 h后，TAT迅(xun)速降(jiang)低，提示治療有效。
⑥如治療(liao)36 h后，TAT再(zai)度(du)增高，提示再(zai)梗死。
09
創傷性腦損傷患者凝血酶-抗凝血酶復合物持續增高預示不良臨床結局
血(xue)(xue)漿TAT水(shui)平預(yu)警顱腦(nao)損(sun)傷患者(zhe)不(bu)良預(yu)后，在顱腦(nao)損(sun)傷相(xiang)(xiang)關凝血(xue)(xue)病患者(zhe)中，血(xue)(xue)漿TAT水(shui)平與(yu)顱腦(nao)損(sun)傷嚴重程度呈正相(xiang)(xiang)關，且(qie)高水(shui)平TAT可能導致顱內出血(xue)(xue)患者(zhe)的繼發(fa)性腦(nao)損(sun)害。
010
肝病
①血漿(jiang)TAT水(shui)平與肝硬化患者的(de)病情嚴(yan)重程度相關（重癥(zheng)患者顯著高于(yu)非(fei)重度患者），急性肝衰竭(jie)時TAT升高提示不良預后(hou)。
②在肝(gan)病(bing)患(huan)者中，TAT水平和(he)終末期肝(gan)病(bing)模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評分的(de)增高、腹(fu)水和(he)靜脈(mo)曲(qu)張(zhang)顯著相(xiang)關(guan)，能(neng)有效(xiao)預測患(huan)者12個月和(he)18個月內的(de)死亡率（與MELD等效(xiao)）。
③TAT以5.35 ng/mL、14.60 ng/mL、13.50 ng/mL和9.25 ng/mL為臨界值時，能敏(min)感(gan)識別新發腹水、靜(jing)脈曲張破裂出血、門靜(jing)脈血栓(shuan)形成(cheng)和死亡風險較(jiao)高的患者，有助于對肝(gan)硬化患者進行風險分層和制定預防策略。
總結
TAT是凝血酶大量蓄積的標(biao)志，與(yu)高凝狀態和血栓風險密(mi)切相關。
?TAT存(cun)在性別、年齡差異，高齡人群(qun)TAT水平上升(sheng)，女性高于男性。
?TAT可用于靜脈血(xue)栓(shuan)(shuan)風險(xian)評估/預測和排除(chu)診(zhen)斷。癌癥患者(zhe)血(xue)漿高水平TAT不(bu)僅(jin)與靜脈血(xue)栓(shuan)(shuan)風險(xian)相關(guan)，也提示預后不(bu)良。
?TAT可(ke)作為監測心(xin)腦血(xue)管(guan)疾病（心(xin)房內(nei)血(xue)栓(shuan)）的病程(cheng)發展、臨床轉歸的標志物。
?TAT用(yong)于繼發性(xing)凝血病（DIC、TBI-AC）的病情評估和不良臨床結局的預測(ce)。
?隨病程發展or治療，動態(tai)監測(ce)TAT優于單一時間點(dian)監測(ce)。
?在不同臨床(chuang)背景下(xia)，TAT選擇性與其他指標聯合評(ping)估效果(guo)更(geng)佳。
?應用于不同疾病or不同診療目(mu)的時，采用不同的TAT臨界值。
來源(yuan)：
1.國家級繼續醫學教育項(xiang)目《靜脈血栓栓塞癥的實(shi)驗室監(jian)測》
2.天(tian)津醫(yi)科(ke)大學(xue)總醫(yi)院精準醫(yi)學(xue)中心(xin)2.J Orthop Surg (Hong Kong). 2017 Jan 1;25(1):170840616684501. doi: 10.1177/0170840616684501.
3. J Arthroplasty. 2018 Mar;33(3):684-687. doi: 10.1016/j.arth.2017.10.016.
4.中(zhong)華檢(jian)驗醫學雜志(zhi)2022第10期(qi)第45卷第10期(qi)Chin J Lab Med.Oetober 2022. Vol. 45.No. 10
5.張伯(bo)瑋，任靜，張珠博，田野，鄧全(quan)軍，門劍龍(long).創傷性腦損傷患(huan)者(zhe)凝(ning)血(xue)酶-抗(kang)凝(ning)血(xue)酶復合物持續增(zeng)高預示不良臨(lin)床(chuang)結局，中華檢驗醫學雜志，2021-5